Ataxias.

A Ataxia de Friedreich (OMIM, 229300) é uma doença neurodegenerativa progressiva de herança autossômica resseciva, descrite pela primeira vez por Nicholaus Friedreich, em 1863. Claude Saint-Jean, um afetado gravemente enfermo, fundou em 1974 a Associação Canadense de Ataxia de Friedreich, a fim de descobrir, em 10 anos, a causa desta patologia hereditária progressiva e fatal, constituindo-se em grande propulsor do estudo colaborativo de Quebec.

A classificação de Anita Harding ainda hoje é utilizada. Contudo, diante das novas descobertas de biologia molecular, outras classificações abarcando esses aspectos foram propostas. Em todas elas, a Ataxia de inicio precoce de etiologia desconhecida.

Tabela I- Classificação das ataxias hereditárias.

I-Ataxias hereditárias congênitas

a)Ataxia congênita com retardo mental, espacidade(inclui a hipoplasia ponto-neocerebelar e das células granulosas): herança autossômica dominante, recessiva e ligada ao X.

b)Ataxia congênita com hiperpnéia episódica, movimentação ocular anormal e retardo mental(síndrome de Joubert: herança autossômica recessiva).

c)Ataxia congênita com retardo mental e aniridia parcial(síndrome de Gillespie: herança incerta).

d)Sídrome do desequilíbrio, descrita principalmente na Escandinávia, de herança autossômica recessiva.

II- Síndromes atáxicas hereditárias com defeitos metabólicos conhecidos

a) Ataxias intermitentes

* Com hiperamoniemia (defeitos do ciclo da uréia)Hiperornitinemia, deficiência de argininosuccinase, deficiência de arginase e deficiência da ornitino-transcarbamilase(citrulinemia).

* Aminoacidúrias

Doença de Hartnup, acidemia isovalérica, cetoacidúria de cadeia ramificada intermitente.

* Alterações no metabolismo do piruvato e lactato Deficiência da piruvato-desidrogenase, deficiência da piruvato-carboxilaze, síndrome de Leigh, deficiências múltiplas da carboxilase.

b)Ataxias progressivas

Deficiência da hexoaminidase

Disturbios do armazenamento da esfingomielina

Colestanolose

Leucodistrofias

Encefalomiopatias mitocondriais

Abeta ou hipobetalipoproteína

Deficiência isolada da vitamina E

Deficiência parcial da fosforibosil-hipoxantina-ganina-transferase(HGPTR)

Doença de Wilson

Lipofuccinose ceróide

Sialidose

Deficiência da arilsulfatase C (herança ligada ao X)

c) Ataxias associadas a patologia com reparo de DNA deficiente

Ataxia telangiectasia

Xeroderma pigmentosum

Síndrome de Cockayne

III-Síndromes ataxicas hereditárias de etiologia desconhecida

a)de início precoce (<20 anos)

* Ataxia de Friedreich

* Ataxias cerebelares com início precoce associadas à retenção dos reflexos tendinosos(EOCA)

Hipogonadismo

Mioclônus (síndrome idiopática de Ramsay Hunt)

Surdez na infância

Surdez congênita

Atrofia ótica e retardo mental (incluindo a síndrome de Behr)

Catarata e retardo mental (síndrome de Marinesco-Sjögren)

Retinopatia pigmentar

* Ataxia espinocerebelar ligado ao X recessiva

b) de início tardio (>20 anos) com etiologia desconhecida

* Ataxias crebelares autossômicas dominantes (ADCA)

I-Oftalmoplegia/atrofia ótica, demência, manisfestações extrapiramidais (incluindo a doença de Machado-Joseph)

II-Retinopatia pigmentar, oftalmoplegia e manifestações extrapiramidais.

III-Forma "pura" de início tardio (acima dos 50 anos)

* Outras doenças progressivas dominantes

* Ataxia cerebelar autossômica dominante periódica

* Ataxia de início tardio autossômica resseciva

* Ataxia de início tardio idiopáticas

Tabela 2-Classificação genotípica das ataxias hereditárias.

Ataxias de início precoce

Ataxia de Friedreich, ligada ao cromossomo 9q (locus FRDA). Variantes fenotípicas: LOFA, FARR.

Ataxia cerebelar tipo Friedreich, sem miocardiopatia e não ligada ao locus FRDA.

Ataxia com deficiência de vitamina E (gene-TTP)

Ataxia de início tardio

Ataxias cerebelares autossômicas dominantes(ADCA)

Tipo I Harding: SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA4 com neuropatia sensitiva, outros loci

Tipo II Harding: SCA7

Tipo III Harding: SCA5 outros loci

Ataxias idiopáticas com mutações nos genes SCA

Ataxias episódicas com mioquimia (gene KCNA1)

Tabela 3-Ataxias hereditárias

1-Distúrbios metabólicos conhecidos e outra causas

a)Distúrbios metabólicos

Ataxia progressiva

Abetalipoproteinemia

Deficiência de hexoaminidase

Colestanolose

Leocodistrofias: metacromática, de células globóides com início tardio, adrenoleucomieloneuropatia

Encefalomiopatias mitoncondriais

Doença de Refsum

Ataxia intermitente

Deficiência da piruvato desidrogenase

Doença Hartnup

Cetuacidúria intermitente de cadeia ramificada

Deficiência das enzimas do ciclo da uréia

b) Distúrbios com defeitos no reparo de DNA

Ataxia-telangiectasia

Xeroderma pigmentoso

Síndrome de Cockayne

2-Ataxia cerebelar de início precoce(<20 anos)

Ataxia de Friedreich

Ataxia cerebelar de início precoce associada a outros achados:

hipogonadismo, surdez, retardo mental, atrofia ótica, catarata e degeneração pigmentar da retina

Síndrome de Marinesco-Sjörgren

Síndrome de Ramsay Hunt

Ataxia espinocerebelar de herança ligada ao X recessiva

b)Ataxia cerebelar de início tardio(>20 anos)

Doença de Machado-Joseph

Atrofia olivopontocerebelar

Ataxia cerebelar pura 

Tabela 4-Classificação genotípica das ataxias espinocerebelares

SCA1(HAD) 6p22-p23/CAG Ataxia com oftalmoparesia, sinais piramidais e exttrapiramidais.

SCA2(HAD) 12q23-24.1 Ataxia com movimentos sacádicos lentos e poucos sinais piramidais e extrapiramidais.

SCA3(HAD) 14q24.3-qter Ataxia com oftalmoparesia sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.

SCA4(HAD) 16q22.1 Ataxia com movimentos oculares normais, neuropatia sensorial axonal e sinais piramidais.

SCA5(HAD) 11 região centomérica Ataxia e disartria.

Doença de Machado-Joseph 14q24.3-q32/CAG Ataxia com oftalmoparesia, amiotrofia e sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.

DRPLA(HAD) 12p12-ter/CAG Ataxia, coreoatetose, distonia, convulsões, mioclonia e demência.

Degeneração Espinocerebelar com degeneração retiniana(HAD) 3p12-p21.1 Ataxia com degeneração retiniana.

Ataxia de Friedreich (HAR) 9q13-q21.1/GAA Ataxia, arreflexia, resposta extensora plantar, falta de percepção do sentido postural, miocardiopatia, diabetes mellitus, escoliose e deformidade dos pés.

Deficiência de vitamina E (HAR) 8q13.1-13.3 Mesmo fenóyipo que mapeia em 9q, mas associados com deficiência da vitamina E. Deficiência da proteína transportadora a-tocoferol.

Síndrome de Keams-Sayre(esporádiaca) deleção e duplicação DNAmt Ptose, oftalmoplegia, degeneração retiniana pigmentar, miocardiopatia, diabetes mellitus, surdez, bloqueio cardíaco, aumento do conteúdo protéicono líquor e ataxia.

Epilepsia mioclônica e síndrome da fibra vermelha rota mutação RNAt do DNAmt  Epilepsia mioclônica, miopatia com fibras ragged-red, ataxia.

Síndrome da encefalopatia mitocondrial com síncope acompanhada de acidose lática (HM) mutação RNAt do DNmt Cefaléia, síncope, acidose lática.

Doença de Leight (HM ou HAR) Deficiência do complexo V (DNAmt) ou deficiência da síntese da proteína mitocondrial. Obnubilação, hipotonia, defeitos dos nervos cranianos, insuficiência respiratória, hipersinal na RNM nos ganglios basais, cerebelo, tronco cerebral e ataxia.

Ataxia episódica tipo 1(HAD) 12p(gene KCNA1) Ataxia episódica (por minutos) ataxia provocada por exercícios, mioquimia facial e de mãos, sinais cerebelares não progressivos, ataxia responsiva a fenitoína.

Ataxia episódica tipo 2(HAD) 19p (gene desconhecido) Ataxia episódica (por dias) ataxia provocada por stress, fadiga, nistagmo ao dirigir o olhar para baixo, evolução para uma atrofia cerebelar, ataxia responsiva à acetazolamida.

HAD = herança autossômica dominante; HAR = herança autossômica recessiva; HM = herança materna.

O gene da AF parece ter sido introduzido na região de Perche, França, em 1634, fato contestado nos últimos anos. A prevalência da doença é de 1/100.000 e a incidência estimada entre 1/22.000 e 1/50.000, sendo a frequência de portador são de 1/110. Não há qualquer influência do sexo na evolução da doença.

Quadro Clínico

O sintoma diretor é a ataxia - no inicio mais evidente nos membros inferiores e, posteriormente, nos superiores. A dificuldade da marcha é progressiva e, ao cabo 10-15 anos de evolução da doença, o paciente fica confinado a uma cadeira de rodas. As provas cerebelares, a resposta plantar e a sensibilidade vibratória e cinestésica, via de regra, estão alteradadas e fala apresenta um fluxo lento. A força e o trofismo muscular, em geral, mostram-se    normais, alterando-se de forma mais evidente no final da doença, mais pela falta de movimentação-quando os pacientes já se encontram em cadeira de rodas. A abolição dos reflexos profundos e a presença de escoliose e de pés cavos constituem achados bastantes característicos da doença. A frequência dos achados clínicos da forma típica da doença pode ser vista na tabela 5. Estudo realizado  no Brasil mostrou que a idade de inicio da maior parte dos casos ocorreu entre 5 e 15 anos e todos apresentaram a doença antes dos 20 anos de idade. Cerca de 70% dos pacientes ficaram restritos a uma cadeira de rodas entre 15 e 20 anos de idade. Todos os casos exibiram alterações no eletrocardiograma; entre tanto, apenas 6% deles apresentavam sinais clínicos cardíaco.

O quadro atáxico progressivo, com arreflexia e perda da sensibilidade postural e vibratória, estabelecido até os 20 anos constituem, basicamente, os critérios admitidos para o diagnósticos da doença.

A presença de miocardiopatia associada à Ataxia de Friedreich é um achado bastante frequente. Observa-se em aproximadamente 80% dos pacientes, alterações no ECG( principalmente repolarização ventricular); e em 40%, anormalidades ao ecocardiograma ( hipertrofia ventricular concêntrica). Combinando-se os dois exames, 97% dos pacientes mostram alguma anormalidade.

O diabetes mellitus pode estar associado à Ataxia de Friedreich em cerca de 20% dos casos-taxa maior do que observada na população geral.

Nem sempre o quadro clínico é típico e os estudos genéticos confirmaram a existência de formas atípicas que afetam a mesna região cromossômica. Reconhecem-se, na atualidade: a) um grupo de pacientes que apresentam uma data de início mais precoce, denominado de EOCA (early onset cerebelar ataxia ); b) um grupo com início mais tardio, após 20-25 anos de idade, conhecido como LOFA(late onset of Friedreich Ataxia); c) outros em que a presença de reflexos tendinosos já não seria mais esperada pelo tempo de evolução da doença, conhecida como FARR(Friedreich Ataxia with retained reflexes).   

Anatomopatologia

Grande parte da literatura refere-se à Ataxia de Friedreichcomo uma patologia que afeta gravemente a medula espinhal e provoca efeitos leves no tronco e cerebelo. Porém, estudos de  Junk (1994) demonstraram que os hemisférios cerebrais estão envolvidos na doença. Assim, acredita-se que o cortéx cerebral e os ganglios da base também seriam afetados precocemente, mas por serem menos vulneráveis às alterações das taxas metabólicas envolvendo a glicose, originam poucou achados clínicos relacionados a essas estruturas anatômicas. De forma que, se os portadores de Ataxia de Friedreichsobreviverem mais tempo, os sinais de disfunção do córtex cerebral e dos ganglios da base poderiam tornar-se mais evidentes.

Diagnóstico Diferencial

Todas as causas de ataxia devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da Ataxia de Friedreich, entretanto, duas patologias merecem destaque, por oferecerem mais dificuldade: a) a deficiência isolada de vitamina E; b) a ataxia-telangiectasia. As telangiectasias e as deficiências imunológicas, observadas na ataxia-telangiectasia faltam, contudo, na AF. A deficiência da vitamina E ou AVED. como é conhecida, por outro lado, é muito difícil de ser diferenciada clinicamente da AF. O maior estudo sobre AVED, até o presente, foi realizado por Cavallier(1998), que concluíram ser mais rara a miocardiopatia em AVED e mais frequentes os movimentos titubeantes e as distonias.

Genética Molecular

O gene da Ataxia de Fridreich foi mapeado, 1988, por Chamberlain, no braço curto do cromossomo 9 e isolado por Campuzano, em 1996. Esses autores identificaram a mutação responsável pela doença: uma expansão de trinucleotídeos GAA no intron do exon 1 do gene X25, em que os indivíduos normais apresentam entre 17 e 22 repetições GAA e os afetados valores superiores a 66. Em média, os portadores da doença apresenta 700-900 repetições GAA. Acredita-se que a mutação responsável pela doença leve a anormalidades no processamento do RNA mensageiro ou interferências no processo de transcrição. O mecanismo mutacional é verificado em homozigose em 95% dos afetados e apenas 5% dos pacientes são heterozigotos (um alelo expandido e outro com uma mutação de ponto). Porém, no Brasil, um estudo realizado no ano de 2000, em 25 pacientes com diagnóstico clínico de AF, detectou a expansão GAA, em homozigose, em 68% dos casos (em 89% de casos considerados típicos). O tamanho dos alelos expandidos variou entre 291 e 1091 repetições GAA. Não foi observado em nenhum caso um alelo expandido e outro normal, ocorrendo todas as expansões em homozigose. Até o presente, nunca se detectou dois alelos mutados em um mesmo paciente.

Correlação genótipo-fenótipo e instabilidade alélica

Cerca de 40% das formas consideradas clinicamente atípicas apresentam a mesma mutação observada naAtaxia de Friedreich; sendo que 24% dos pacientes com homozigose das expansões GAA apresentam a forma atípica da doença. O fato de haver formas atípicas da AF com expansão GAA, levou pesquisadores reavaliarem os critérios clínicos da AF. A partir daí a idade de início precoce, a arreflexia, a resposta extensora plantar e a diminuição da sensibilidade vibratória não passaram a constituir critérios essenciais para o diagnóstico, ampliando asssim, o espectro fenótipo da doença. Dentro dos novos padrões clínicos em 1997 detectaram expansões do GAA em 87% dos casos; preconizando suspeitas do diagnóstico de AF, na presença de ataxia progressiva e, ao menos, um desses sinais: disartria, sinal de Babinski e presença de miocardiopatia.

O fenótipo é parcialmente determinado pelo tamanho das expansões e, em especial, pelo alelo menor, talvez por uma função residual da frataxina. Nota-se uma releção inversa entre o tamanho da expansão e essas variáveis: idade de início, progressão da doença, miocardiopatias, incapacidade motora e disartria. Alelos menores correlacionam com idade de início mais tardia e ausência de miocardiopatia. Diferentemente do que ocorre nas outras doenças com expansões de trinucleotídeos, em que se tem um ganho de função, na AF há uma perda de função.

A instabilidade dos alelos, na AF, ocorreria em dois estágios: o primeiro na meiose e o segundo na mitose, não  importando o sexo do genitor. Isto difere das outras doenças com mutações dinâmicas, como a síndrome do cromossomo X frágil e a distrofia miotônica, em que as expansões. geralmente, da transmissão do aleleo matermo; ou doenças neurodegenerativas com expansões CAG, em que o alelo do pai, via de regra, é o que leva a uma expansão.

É a primeira vez que esse tipo de mutação é observado em uma doença com padraão de herança autossômico recessivo, na região intrônica de um gene e bases GAA são envolvidas, diferentemente do que ocorre em outras doenças com mutações dinâmicas. Além disso, acredita-se que o DNA contendo essas repetições de trinucleotídeos GAA assuma uma estrutura secundária em forma de hélice tripla, a partir de arranjos tanto intamoleculares como intermoleculares.

Estudos recentes tem observados repetições de trinucleotídeos sem que nenhuma anormalidade fenótipa evidente esteja presente, indivando que as expanções e a instabilidade de trinucleotídeos não estão, necessáriamente, associadas a doenças.

Perspectivas Futuras

Apesar de não ter um tratamento específico para a Ataxia de Friedreich, a descoberta de substâncias com propriedades antioxidantes pode ser promissora para cura dessa doença. Essas subtâncias ao protegerem o organismo contra a formação e subsequente ação danosa dos radicais livres, poderiam atuar nesta doença neurológica. Em 1997 Campuzano ressaltou o fato da mitocôndria desempenhar um papel relevante nos tes tecidos envolvidos na AF: neurônios, coração e pâncreas. Este autor propôs uma redução da frataxina (uma proteína mitocondrial) poderia interferir no metabolismo do ferro. Isto ocasionaria uma produção acima do normal de radicais livres na mitocôndria, através da reação de Fenton(catalizada pelo ferro), gerando um padrão neurodegenerativo similar ao observado na deficiência de vitamina E.

Nesse sentido pesquisas mostraram que, na Ataxia de Friedreich, há uma deficiência múltipla das enzimas da cadeia respiratória ferro-enxofre dependentes(extremamente sensíveis aos radicais livres), gerando um stress oxidativo decorrente do acúmulo de ferro na matriz mitocondrial. Assim, os antioxidantes, quelantes de ferro s de cálcio, e as substâncias inibidoras da apoptose, constituem terapêuticas potenciais para as doenças neurodegenerativas. A possibilidade de utilizaçãode um marcador para se monitorizar a eficácia do tratamento dessa doença-o 8-hidroxi-2'-deoxiguanosina (80H2'dG) tem surgido na literatura como importante arma terapêutica, não só para Ataxia de Friedreich, como também para outras doenças neurodegenerativas como Alzheimer,  doença de Parkinson e de Huntington.

Considerações Finais

O estudo molecular é imprescindível para o diagnóstico de certeza da Ataxia de Friedreich, tanro para os casos típicos como para os atípicos. Não há correlação entre o tamanho do alelo expandido e gravidade do quadro clínico. O diagnóstico baseado somente em achados clínicos é limitado; contudo, é útil para se estabelecer uma triagem para análise molecular. A dosagem de vitamina E é recomendada, especialmente nos pacientes em que não se dectetou expansão GAA.