Relação serotonina cefaleia.

Cefaléia. A enxaqueca é a cefaléia vascular típica. O uso da vitamina B6 na enxaqueca se baseia no seu efeito nos níveis de serotonina. Estudos bioquímicos mostram que existe diminuição brusca dos níveis de serotonina e despolarização dos neurônios corticais no início da crise de enxaqueca. Se a enxaqueca for acionada por este mecanismo, a vitamina B6 poderá ajudar na sua prevenção através da ativação de mecanismos estimulatórios gabaminérgicos, reduzindo a despolarização anormal do córtex cerebral.     Outro subtipo de enxaqueca é a cefaléia vascular relacionada a tensão pré-menstrual e rápidas mudanças dos níveis estrogênicos. Esta cefaléia é uma enxaqueca típica com fotofobia, náuseas, vômitos e outros sinais de desequilíbrio do sistema autônomo. O tratamento com vitamina B6 parece ser mais efetivo quando realizado profilaticamente. Cefaléias estrogênio-dependentes também podem ser vistas no início da gestação, com o uso de terapia de reposição hormonal e anticoncepcionais. Todas estas cefaléias parecem ser responsivas ao uso profilático de vitamina B6.    Estudos mostram diminuição dos níveis de serotonina em mulheres que têm cefaléia tensional e depressão. Sabe-se que a vitamina B6 aumenta os níveis de serotonina em pessoas que inicialmente têm níveis baixos. Outros estudos prospectivos são necessários para determinar sua eficácia neste grupo de mulheres. Outro tipo de cefaléia é a induzida por medicação. A ergotamina, medicação utilizada para tratar cefaléias vasculares, causa dores severas com o uso crônico. O aumento da dose prolonga o ciclo diário da cefaléia, enquanto diminuição da dose leva a cefaléias mais intensas. O tratamento com maior taxa de sucesso é a desintoxicação gradual associada ao uso da vitamina B6.  Convulsões Sabe-se que a deficiência de vitamina B6 pode causar crises convulsivas em seres humanos. O envenenamento acidental por monometil-hidrazina (exposição industrial ou associado a ingestão de cogumelo venenoso) ou intoxicação pelo medicamento isoniazida, ambas as drogas antagonistas da vitamina B6 produzem convulsões que só respondem a vitamina B6 (Bernstein 1990).  Neuropatia As maiores causas de neuropatia periférica são as deficiências vitamínicas, malnutrição, diabetes e alcoolismo. A neuropatia do alcoólatra parece estar relacionada a malnutrição. A parada do consumo alcoólico e uso de suplementos vitamínicos pode reverter a maioria das neuropatias relacionadas ao álcool. Os alcoólatras possuem, além do baixo nível de vitamina B6, também outras deficiências vitamínicas.  A diabetes causa grau severo de neuropatia. O aspecto doloroso da neuropatia está relacionado aos níveis de glicose. Estudos sugerem que a neuropatia periférica diabética não é vitamina B6-dependente. Estes mesmos estudos também sugerem que o aspecto doloroso da neuropatia pode ser modificado pela vitamina B6. Assim, a vitamina B6 é tratamento adjunto na neuropatia periférica dolorosa (Bender, 1999).    Algumas medicações comumente utilizadas, como isoniazida, hidralazina e penicilamina, causam neuropatia periférica porque são antagonistas da vitamina B6. Outros efeitos colaterais neurológicos incluem hipercinesia, irritabilidade, desordens do sono e convulsões. O tratamento com vitamina B6 reverte a neuropatia e outros efeitos neurológicos sem interferir com a eficácia da medicação. Alterações do comportamento Existem algumas desordens do comportamento, nas quais a vitamina B6 tem mostrado ser de valor terapêutico, como, por exemplo, na hiperatividade em crianças e diminuição da capacidade de atenção em adultos.  Avaliações clínicas destes indivíduos mostram piora do comportamento (hiperatividade, agressividade e perda da capacidade de atenção) após dieta com comida artificial colorida e preservantes. Muitos destes agentes são derivados da hidrazina, conhecido antagonista da vitamina B6. Os níveis de serotonina estão diminuídos nestes indivíduos e a adição da vitamina B6 causa normalização dos níveis de serotonina e melhora do comportamento.     Autismo é outra condição na qual a adição de vitamina B6 mostra bons resultados. Altas doses têm sido utilizadas nestas crianças (25-30 mg/Kg/dia) sem nenhuma evidência de neuropatia, contrariamente do que ocorre com doses similares em adultos. Indivíduos com síndrome de Down parecem possuir defeitos no metabolismo da vitamina B6. O uso desta vitamina em doses altas (55 mg/Kg/ dia) mostrou mínima melhora no comportamento. Também, neste grupo não foi descrita nenhuma neuropatia na infância, apenas após a puberdade.  Depressão Esta condição extremamente comum está associada a diminuição dos níveis de serotonina no sistema nervoso central. Existem exemplos específicos de depressão induzida por drogas que são responsivas a vitamina B6. O exemplo mais comum foi a experiência logo após a introdução dos anticoncepcionais com altas dosagens de estrogênio e progesterona. A depressão foi o efeito colateral mais comum e níveis de vitamina B6 baixos foram documentados. Os anticoncepcionais modernos contêm doses bem menores de hormônios, e estes efeitos não são mais observados com tanta freqüência. Outro sintoma relacionado a depressão são as desordens do sono. O triptofano é útil em reverter a insônia relacionada a depressão e pode apresentar melhores resultados quando se associa vitamina B6 (Bender 1999).  Dor crônica A dor crônica pode ser definida como dor presente por período maior que seis meses, de natureza não maligna, e que interfere nas atividades cotidianas do indivíduo. Está freqüentemente associada com depressão secundária, múltiplas cirurgias e uso de grandes quantidades de analgésicos. Estudos mostram que estes pacientes possuem diminuição dos níveis de serotonina. Existem várias formas de tratamento, porém a com maior taxa de êxito é o aumento gradual das atividades diárias, eliminação de todas as medicações analgésicas e tratamento da depressão. A retirada de medicação analgésica pode produzir dor rebote e o uso de medicações estimulantes da serotonina como depressivos tricíclicos ou vitamina B6 melhora o desconforto do paciente, permitindo maior aderência ao programa de tratamento. Bernstein (1990) utiliza dose de 100 a 150 mg/dia de vitamina B6 para melhorar a tolerância a retirada da medicação, iniciando quatro semanas antes do início da sua retirada.  Síndrome do túnel do carpo A síndrome do túnel do carpo é uma neuropatia envolvendo o nervo mediano quando ele passa através do punho. A vitamina B6 tem sido utilizada nesta síndrome desde 1976. Na experiência de Bernstein (1990) existe melhora clínica em 8 a 12 semanas com uso apenas de vitamina B6. Alguns profissionais advogam o uso de vitamina B6 como primeiro tratamento, antes de considerar descompressão cirúrgica. Os resultados mostram redução da sensação dolorosa e melhora da latência motora distal. Parece não existir melhora na velocidade de condução nervosa.  Outras ações da vitamina B6 A vitamina B6 também é utilizada como suplemento vitamínico na gestante. Ela contribui para o desenvolvimento do sistema nervoso central e pode influenciar no desenvolvimento cerebral e função cognitiva. Na gestante, ela ajuda a prevenir danos dentários e alterações no leito vascular placentário (Mahomed; Gulmezoglu 1999). No período gravídico inicial pode ser efetivo no alívio de náuseas e vômitos severos (Jewell; Young 1999).  Curhan e col. (1999) estudaram a relação entre o uso da vitamina B6 e o risco de formação de cálculos renais, já que esta vitamina poderia diminuir a produção de oxalato. O risco relativo de formação de cálculos renais em indivíduos que utilizaram vitamina B6 (³ 40 mg/dia) foi 0,66. Toxicidade A toxicidade da vitamina B6 está bem documentada em humanos desde 1983. A maior complicação de seu emprego é a neuropatia periférica. Doses mais altas do que as frequentemente usadas para outras propostas parecem ser relativamente seguras em crianças com síndrome de Down e autismo. Estudos em pacientes com síndrome do túnel do carpo, todos adultos, usando 100-150 mg/dia mostram mínima ou nenhuma toxicidade em cinco a dez anos de utilização da vitamina B6. Mulheres que se automedicaram com 500-5000 mg/dia mostraram neuropatia periférica dentro de um a três anos. Parry, Bredesen (1985) observaram neuropatia periférica em pacientes que utilizaram vitamina B6 na dosagem de 200 mg a 5 g/dia. Estes dados levam a crer que a vitamina B6 quando utilizada nas doses anteriormente referidas e de forma cíclica é segura.     As evidências sugerem que a vitamina B6 causa apenas neuropatia em pacientes com suscetibilidade preexistente para esta condição. História familiar, drogas, uso de álcool, estado nutricional, exposição a substâncias tóxicas podem ser fatores predisponentes que, em combinação com a vitamina B6, desencadeiam neuropatia periférica. O tempo necessário para causar a neuropatia continua ainda controverso. Estudos prospectivos de longa duração são necessários para determinar precisamente os níveis terapêuticos de vitamina B6 para cada patologia e a incidência de sua toxicidade nestas dosagens.    A vitamina B6 foi descoberta em 1934, por P. Gyorgy, é uma vitamina hidrossolúvel rapidamente excretada e metabolizada. Os metabólitos da vitamina B6 são: piridoxina, piridoxal, piridoxamina e seus ésteres fosfatos. No fígado existe oxidação rápida para piridoxal, seguida de fosforilação para 5-fosfato de piridoxal, que é a forma circulante excretada pelo fígado ligada a albumina. O 5-fosfato de piridoxal é a forma ativa da vitamina B6, agindo como coenzima de muitas enzimas que catalisam reações bioquímicas como a transaminação e a decarboxilação. Também atua como co-fator importante no metabolismo do triptofano (o precursor da serotonina), da tirosina (precursor da dopamina e noradrenalina) e glutamato (precursor do ácido-gama-amino-butírico). Tem sido descrita nova função fisiológica do fosfato de piridoxal que é a atuação como modulador negativo da expressão do gene esteróide-dependente e da expressão do gene da albumina (Oka 1999).    As manifestações clínicas da deficiência da vitamina B6 são: estomatite, glossite, queilose, fraqueza e alterações do estado mental. Níveis sanguíneos baixos de vitamina B6 estão associados com deficiência da resposta linfocitária e atividade da célula natural Killer. Efeitos deletérios sobre o apetite e o consumo de alimentos também podem ser observados (Robson e col. 1980; Baum e col. 1991). A piridoxina tem sido reconhecida como co-fator essencial na produção de neurotransmissores. Por este motivo, ela tem sido utilizada como terapêutica em uma variedade de condições relacionadas a anormalidades no neurotransmissor. Entre estas doenças estão a epilepsia, doença de Parkinson, depressão, dor crônica, cefaléia, anormalidades de comportamento em crianças e adultos e neuropatias periféricas. Outras indicações são empíricas, como o tratamento da tensão pré-menstrual (TPM) e síndrome do túnel do carpo.

Aplicações clínicas da vitamina B6 Tensão pré-menstrual A TPM é desordem que compreende sintomas de ordem emocional, comportamental e físico. As manifestações ocorrem ciclicamente, isto é, no período pré-menstrual (Tabela 1). Na maioria das mulheres os sintomas surgem na segunda fase do ciclo e são mais severos dois a cinco dias antes do fluxo menstrual, com alívio rápido no início da menstruação. Em algumas mulheres os sintomas pré-menstruais não variam entre os ciclos; entretanto eles podem variar em tipo e intensidade. Ganho de peso temporário no período pré-menstrual não é critério para TPM, mas pode ser sinal concomitante.    Estima-se que 80% a 95% das mulheres têm ao menos um sintoma pré-menstrual e que 30% a 40% têm sintomas severos o suficiente para perturbar seu estilo de vida. A classificação de TPM se aplica a este último grupo. O início da TPM pode ocorrer em qualquer período da menarca à menopausa. Também, algumas mulheres podem experimentar sintomas durante os primeiros meses de gravidez (Daugherty 1998).Apesar da etiologia da TPM ser desconhecida, existem várias teorias que tentam explicá-la (Tabela 2). Uma delas implica que baixos níveis de dopamina e serotonina levariam a altos níveis de prolactina e aldosterona, explicando assim a retenção de fluidos. A TPM parece ser acionada durante a última metade, ou fase luteal do ciclo menstrual, quando os níveis de estrogênio e progesterona inicialmente aumentam e abruptamente diminuem antes das menstruações. Na década de 40, investigadores descreveram sucesso com terapia, utilizando vitamina B6 (piridoxina) para TPM, sugerindo que esta vitamina estivesse envolvida na etiologia da TPM. A vitamina B6 atua como coenzima na última etapa da biossíntese do neurotransmissor dopamina e serotonina a partir do triptofano.     Acredita-se que o aumento dos níveis de estrogênio resulta em deficiência relativa de vitamina B6 através da alteração da distribuição tecidual e da indução de enzimas hepáticas competindo com a vitamina B6. A diminuição da dopamina e serotonina tem sido considerada possível fator etiológico na depressão que acompanha a TPM. Uma teoria recente na etiologia da TPM é baseada nos peptídeos opióides endógenos, mais comumente conhecidos como endorfinas. Pensa-se que as endorfinas controlam os níveis de prolactina, vasopressina e prostaglandina E. Tem sido demonstrado que a atividade das endorfinas é máxima durante a fase média luteal do ciclo menstrual. Acredita-se que o estímulo da atividade da endorfina possa decorrer do aumento da progesterona ou estrogênio na fase lútea. Tem sido sugerido que os sintomas da TPM resultam da exposição excessiva ao estímulo de endorfina, seguido de supressão abrupta do estímulo na fase lútea. A atividade da endorfina aumentada produz inibição dos sistemas centrais de aminas biogênicas, que podem causar alterações no humor, aumento do apetite e sede. A ação da endorfina sobre a prolactina e vasopressina pode resultar em mastodínia, retenção de líquidos e tensão abdominal.     Em relação ao tratamento, como em outras doenças de etiologia desconhecida, a terapia para TPM permanece amplamente empírica. Apesar da maioria dos tratamentos propostos ter tido sucesso em algumas mulheres, nenhum provou ser efetivo em estudos duplo-cegos. Psicoterapia não mostrou ser de grande valia em mulheres com TPM. Entretanto, discussão de problemas de TPM com a mulher e escutar seus problemas de maneira preocupada e interessada pode ajudar na terapêutica. Uma estratégia de tratamento recomendada é iniciar com métodos não farmacológicos ou vitamina B6, ou ambos. Barr (1984); Willians e col. (1985); Brush e col. (1988); Wyatt e col. (1999) observam bons resultados com o emprego da vitamina B6. Se estes regimes não forem efetivos em dois ou três meses, outras terapias devem ser tentadas (Tabela 3). Kleijnen e col. (1990) realizaram metanálise de 12 estudos controlados com vitamina B6 no tratamento da TPM, discutindo os aspectos metodológicos. O maior fator de dúvidas nos estudos é o número limitado de mulheres. Até o momento existem evidências de que os efeitos da vitamina B6 na tensão pré-menstrual são pouco conhecidos e estudos bem projetados, demonstrando resultados benéficos, deverão modificar este conceito. A questão permanece sobre qual é a melhor dose de vitamina, duração do tratamento e que subgrupos de pacientes se beneficiariam do suplemento vitamínico B6 (Diegoli e cols., 1998).    Nossa experiência com 600 mg/dia de vitamina B6, dividido em duas tomadas, na fase pré-menstrual leva a melhora importante da cefaléia e da TPM, por vários mecanismos de ação: interfere nos neurônios interencefalinérgicos, impedindo a transmissão da dor das fibras motoras para as sensitivas, funciona como diurético, melhora a serotonina e, portanto, a depressão e auxilia na esteroidogênese ovariana.