Atrofia cortical Discreta.

Por Orestes Vicente Forlenza 

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que provoca demência, usualmente de longa evolução. O exame anatomopatológico dos cérebros de indivíduos portadores da doença de Alzheimer revela atrofia cortical, sobretudo nas porções mediais dos lobos temporais e no córtex parietal. Ao exame microscópico, observa se perda neuronal e degeneração sináptica nos tecidos acometidos, particularmente na formação hipocampal e no neocórtex associativo. As placas senis e os emaranhados neurofibrilares são os marcadores histopatológicos da doença de Alzheimer. Durante várias décadas o diagnóstico da doença de Alzheimer foi reservado aos indivíduos portadores de demência pré-senil, isto é, de início antes dos 65 anos de idade. Por esse motivo era considerada uma entidade rara. No final da década de 1970, as semelhanças clínicas e neuropatológicas com a até então chamada demência senil fizeram com que essas duas formas de demência fossem classificadas como uma entidade nosológica única. Sendo o envelhecimento o principal fator de risco da doença de Alzheimer, a grande maioria dos casos advém das faixas etárias mais altas.

Diagnóstico

A doença de Alzheimer é um transtorno demenciante em que perturbações cognitivas e nãocognitivas manifestam-se ao longo dos anos. Além da deterioração das capacidades mentais, a doença leva a uma perda progressiva no funcionamento em vários aspectos da vida social e ocupacional, comprometendo o desempenho de atividades da vida diária, do trabalho, do lazer e da vida social.

Clinicamente, a doença de Alzheimer caracteriza- se por distúrbio progressivo da memória e da capacidade de aprendizado, além da deterioração mais tardia de outras funções cognitivas como linguagem, atenção, funções executivas e habilidades visoespaciais.

A doença avançada é freqüentemente marcada pela tríade afasia, apraxia e agnosia. Alterações psíquicas e do comportamento são observadas em até 75% dos casos, ao longo da progressão da demência, incluindo-se os quadros depressivos, as manifestações psicóticas (alucinações e delírios), as síndromes apáticas e os distúrbios do ciclo sono-vigília. Perturbações comportamentais propriamente ditas, tais como condutas estereotipadas ou repetitivas (muitas vezes bizarras), perambulação, agitação psicomotora e agressividade, podem ser particularmente graves e incapacitantes, impondo sofrimento para os doentes e sobrecarga para os seus cuidadores. A duração da doença é usualmente de 8 a 12 anos, contudo, formas mais graves podem progredir rapidamente, levando ao óbito em menos de dois anos.

O diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer só é possível de ser estabelecido post-mortem, mediante a comprovação histopatológica das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares nas regiões cerebrais acometidas. O diagnóstico em vida é eminentemente clínico e de exclusão, permitindo apenas uma aproximação probabilística. Os critérios diagnósticos do NINCDS-ADRDA (National Institute of Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)1 definem a probabilidade do diagnóstico clínico da doença de Alzheimer, classificando a doença como provável ou possível, a depender dos achados clínicos, laboratoriais e evolutivos de cada caso.

Os exames físico e neurológico são praticamente normais nas fases iniciais da doença, e a identificação de alterações sensitivomotoras, sinais extrapiramidais, mioclonias ou reflexos primitivos (aceitáveis na doença de Alzheimer avançada) obriga a revisão diagnóstica. A investigação complementar é, portanto, necessária para se afastarem outras causas de doença cerebral, particularmente o delirium e as demências reversíveis, em que a intervenção médica deve ser rápida e dirigida aos fatores causais. Além das determinações laboratoriais usuais, devem ser incluídos os níveis de hormônios tireoideanos, de ácido fólico e vitamina B12, bem como sorologias para sífilis e para síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids).

Na doença de Alzheimer esperam-se valores normais nos exames laboratoriais. Os exames de imagem cerebral (tomografia computadorizada e ressonância magnética), além de afastar as demências causadas por lesões e massas cerebrais, podem reforçar a suspeita clínica da doença de Alzheimer, na presença de atrofia cortical, particularmente dos lobos temporais. A tomografia por emissão de fóton único (SPECT) pode revelar, caracteristicamente, diminuição do fluxo sangüíneo cerebral em regiões posteriores (têmporoparietais) bilateralmente, sendo útil para o diferencial com demências frontotemporais. O exame do líquido cefalorraquideano está indicado apenas em algumas situações especiais, como na suspeita de doenças infecciosas ou de vasculite cerebral, nas hidrocefalias, em pacientes com câncer, nos casos atípicos ou de rápida evolução, e nos casos de demência de início antes dos 55 anos de idade. O eletroencefalograma tem valor limitado na doença de Alzheimer, podendo ou não revelar alentecimento discreto da atividade elétrica. Isso é útil para a distinção da pseudodemência depressiva, em que o traçado é invariavelmente normal, e deve ser discriminado da lentificação mais intensa e difusa observada no delirium e nas encefalopatias toxicometabólicas (por exemplo, na encefalopatia hepática). Na demência por prions são esperados complexos de atividade periódica, característicos da doença de Creutzfeldt-Jakob.

Tratamento

O tratamento das síndromes demenciais envolve um amplo espectro de abordagens, incluindo estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares. Nesse cenário, a terapêutica farmacológica da doença de Alzheimer, em especial aquelas que se baseiam no uso de "drogas antidemência", vem ganhando destaque progressivo. Inúmeras substâncias psicoativas têm sido propostas para restabelecer ou preservar a cognição do paciente demenciado. Os inibidores da acetilcolinesterase (IAChE) são as drogas hoje aprovadas para o tratamento da doença de Alzheimer (adiante). Têm efeito sintomático discreto sobre a cognição, algumas vezes beneficiando também as alterações não-cognitivas da demência. Acredita-se que os I-AChE possam retardar a evolução natural da doença, possibilitando uma melhora temporária no estado funcional do paciente.

Podem ser definidos quatro níveis do tratamento farmacológico da doença: (1) a terapêutica específica visa reverter processos fisiopatológicos inerentes à doença de Alzheimer, particularmente aqueles relacionados à formação das placas senis e dos emaranhados neurofibrilares; (2) a abordagem profilática tem como objetivo prevenir o declínio adicional no paciente portador da doença de Alzheimer ou evitar a neurodegeneração nos indivíduos de alto risco; (3) o tratamento sintomático propõe-se a restaurar habilidades cognitivas e o estado funcional, preservando a qualidade de vida do paciente que já apresenta demência leve ou moderada, e (4) o manejo das complicações tem como meta reduzir os sintomas nãocognitivos da doença de Alzheimer, tais como psicose, agitação, depressão e distúrbio do sono.

O primeiro nível do tratamento (estratégias que visam à modificação da doença), embora intensamente pesquisado in vitro e por meio de modelos animais, ainda não é disponível na realidade clínica. Drogas capazes de modificar a evolução natural da doença de Alzheimer possivelmente figurarão no arsenal terapêutico da doença em um futuro próximo. Entre elas, os inibidores enzimáticos específicos (tais como inibidores das APP-secretases) capazes de modificar, no âmbito molecular, as vias patogênicas que levam à morte neuronal.2

No segundo nível do tratamento (profilaxia e neuroproteção) algumas drogas têm sido empregadas com o objetivo de reduzir a agressão cerebral secundária aos processos patogênicos. Os antioxidantes, em particular a vitamina E em altas doses (2000 U.I. ao dia) e a selegilina (10 mg/dia), podem retardar a evolução natural da doença por meio da redução do dano oxidativo.3 Os antiinflamatórios não-hormonais foram inicialmente associados a uma diminuição do risco demência,4 mas estudos controlados recentes não confirmaram essa hipótese,5 de modo que a sua prescrição para pacientes com doença de Alzheimer não é recomendada. O uso de estrógenos foi proposto como adjuvante do tratamento da doença de Alzheimer leve em mulheres, em uma ação justificada pelo seu efeito neuroprotetor observado in vitro e emanimais. Contudo, estudos clínicos controlados não sustentaram a hipótese de que a terapia de reposição estrogênica, após a menopausa, reduz o risco de doença de Alzheimer.6

No momento, grande expectativa tem sido depositada na imunização contra o peptídeo betaamilóide, como uma perspectiva de prevenção efetiva da doença de Alzheimer. Já tendo superado comprovações preliminares de eficácia em animais transgênicos, a vacina antidoença de Alzheimer está sendo testada (fase II) em indivíduos portadores desse mal.7

A "terapia de reposição colinérgica", representada fundamentalmente pelos I-AChE, tem sido consistentemente associada a uma melhora sintomática da cognição e do comportamento de pacientes com doença de Alzheimer. Esses benefícios são decorrentes do aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina e ulterior incremento da neurotransmissão colinérgica. Observa-se melhora dos escores de avaliação dos pacientes tratados em relação ao grupo placebo, geralmente a partir de 12-18 semanas de uso; tais benefícios desaparecem após 6-8 semanas da descontinuação do tratamento.8 Estudos randomizados, duplos-cegos e placebos-controlados sugerem que o uso dos diferentes I-AChE por períodos prolongados (pelo menos 3 a 6 meses) proporciona melhora modesta, mas estatisticamente significante em relação aos controles, dos escores de testes neuropsicológicos em pacientes com doença de Alzheimer leve ou moderada.9 Observa-se, porém, a descontinuação e eliminação da medicação, como no caso de intervenções cirúrgicas de urgência. Portanto, cuidados devem ser tomados tendo em vista a exacerbação dos efeitos miorrelaxantes desses compostos durante atos anestésicos.

O tratamento das perturbações comportamentais e psíquicas é essencial no manejo clínico da doença.12 As manifestações psicóticas devem ser abordadas com neurolépticos típicos ou atípicos, sempre com baixas dosagens e reavaliações periódicas. Recomenda-se o uso da risperidona (1-2 mg/dia), olanzapina (5-10 mg/dia) ou quetiapina (25-100 mg/dia), podendo-se recorrer aos neurolépticos típicos na impossibilidade da obtenção desses (haloperidol 1-2 mg/dia, trifluperazina 2-5 mg/ dia). Devem ser evitadas as fenotiazinas com ação anticolinérgica pronunciada. Estados depressivos e ansiosos importantes requerem o uso de antidepressivos. Os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (preferencialmente o citalopram ou a sertralina) são as drogas de escolha, mas devem ser considerados os potenciais de outras drogas. No controle da agitação intensa ou dos distúrbios de sono, antidepressivos sedativos como a trazodona (50-100mg/dia) ou a mirtazapina (15- 45mg/dia) podem ser utilizados. Os hipnóticos zolpidem e zopiclone são mais seguros que os benzodiazepínicos convencionais. Esses devem ser usados com extrema cautela e por períodos reduzidos pelos efeitos deletérios sobre a cognição e pela dificuldade de descontinuação após o uso prolongado.